自身免疫性甲状腺病（autoimmune thyroid disease , AITD）主要包括Graves病、Graves眼病和自身免疫性甲状腺功能减退（AIH）。AIH又可分为甲状腺肿型和非甲状腺肿型。甲状腺肿型又称桥本甲状腺炎（Hashimoto`s thyroiditis, HT），慢性淋巴细胞性甲状腺炎; 非甲状腺肿型又称萎缩性甲状腺炎（atrophic thyroiditis, AT）、特发性粘液性水肿。近年来，产后甲状腺炎（postpartum thyroiditis, PPT），亚急性淋巴细胞性散发性甲状腺炎（即无痛性甲状腺炎，也被归类为AITD；Graves眼病又称恶性突眼、浸润性突眼或甲状腺相关性眼病（thyroid-associated ophthalmology, TAO）。这组疾病属于器官特异性自身免疫病，它们共同的特点是 ①病变都累积甲状腺，一致性的改变是存在淋巴细胞浸润；②血清中都存在针对甲状腺的自身抗体；③各种疾病可以相伴发生或相互转化；④ 存在遗传易感性的证据。但是这组疾病又表现其各自的临床表现特点。本病将就其共性和个性两个方面讨论AITD的发病机制。

共同发病机制

遗传因素^`1,2`

本组疾病病例的发生具有明显的家庭聚集现象。本病家族成员的患病率明显高于普通人群 ，同卵双胞胎患病的机率高达20%—50%。AITD的遗传易感性与人类白细胞抗原（HLA）复合体的某些等位基因（即HLA等位基因多态性）有关。HLA等位基因的分布存在种族特异性，不同人群的AITD发病可能与特定的HLA基因型有关。例如对英国白种人Graves病患者的研究发现HLA-DQA1*10501与男女两性的患病均存在相关性。但对香港地区的中国人Graves病患者的研究发现HLA-B46、DR9和DQB1*0303可能与两性患病相关，而HLA-DR12、DQA1*0401和DQB1*0301与男女两性对Graves病的抵抗性有关。另外对白种人的研究还发现HLA-DQA1*0301、DQB1*0201、DR3、DR4 与桥本甲状腺炎的发病呈相关，HLA-DP区基因可能与Graves眼病的抵抗性相关。除了HLA基因外，还有一些非HLA基因被发现也能影响AITD的发病，如T细胞受体基因、免疫球蛋白重链基因、CTLA-4基因、甲状腺过氧化物酶（TPO）和TSH受体基因等。但在家系的连锁分析研究中上述基因尚不能完全解释AITD发病机制中的遗传因素，故有待于进一步研究和探讨。

环境因素^`3-6`

感染、应激、性激素和碘摄入水平等的变化均是影响本病发生、发展的重要环境因素。本病在遗传易感性基础上，在上述这些环境因素作用下，诱发体内的免疫功能紊乱，而发生自身免疫反应。感染对AITD的影响可能与细菌或病菌与人体蛋白之间有相同的抗原决定簇而引起交叉免疫反应，进一步可诱发针对自身抗原的自身免疫反应。这一机制又被称为分子模拟。目前研究认为小肠耶尔森菌 ( Yersinia enterocolitica); 和人TSH受体之间存在分子模拟现象 （molecular mimicry），该菌感染可能会诱导Graves病的发生。急性应激事件的发生、强烈的精神刺激、严重外伤等可导致血中CRH、ACTH、PRL和皮质激素等激素水平的升高，而使整个免疫系统的功能发生普遍的非抗原特异性抑制。此即神经-内分泌-免疫调节网络。在这种急性免疫抑制过后，免疫系统随之会发生过度地代偿。这种反弹现象可能导致机体免疫功能较既往更强，对于那些AITD易感性者可诱发疾病。在Graves病的发生中应激事件的作用最为突出。与普通人群相比，Graves病患者中有更多地经受过应激事件的历史。神经-内分泌-免疫调节网络对AITD发生的影响还体现在AITD的发病率女性明显高于男性。例如Graves病时男女之间为1：4-6，桥本甲状腺炎为1：4。主要以生育期妇女发病为主。而且此疾病病情往往在妊娠期及分娩后发生变化。目前许多研究发现性激素（包括雌激素、催乳素、孕激素、雄激素）能够影响免疫细胞的功能，与包括AITD在内的多种自身免疫病的发生、发展相关。碘摄入量对AITD的影响一直非常受关注，高碘及碘丰富地区甲状腺自身免疫病高于碘缺乏地区。WHO最近将尿碘中位数超过300微克设定为碘过量。他们认为碘过量可以导致AITD的发病率增加。（详见碘与甲状腺疾病一章）

自身抗原

AITD是机体免疫系统针对甲状腺存在的一些特有的抗原成分发生自身免疫反应而导致的一组疾病。这些抗原成分主要包括有促甲状腺激素受体、甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶、钠碘转运复合体（NIS）、甲状腺激素、第二胶质抗原和等甲状腺细胞膜及甲状腺胶质成分。

1.促甲状腺激素受体（TSHR）^{`7, 8`} TSHR系G蛋白偶联受体超家族的成员之一，其编码基因位于14号染色体上（14q31），含有10个外因子。结构上可分为胞外氨基酸、跨膜段和胞内氨基酸。胞外氨基酸是受体与TSH结合的部位，由第1-9个外显子编码，而7个跨膜段和胞内氨基端侧为G蛋白偶联并产生效应，由第10个外显子编码。TSH与其受体结合后，经G蛋白介导，通过cAMP或磷酸肌醇途径，产生相应的生物学效应。针对TSHR的特异性抗体―TSH受体抗体（TRAb），如果作用于TSH受体不同部位，产生不同的生物学效应。研究发现TSHR基因的突变可能会导致甲状腺自身免疫。另外TSHR除了主要存在于甲状腺滤泡细胞膜上，也存在于球后组织中。球后成纤维细胞的一个亚型—前脂肪细胞性成纤维细胞在细胞因子刺激下分化为成熟的脂肪细胞，同时表达TSHR。而且无论从mRNA水平还是从蛋白质水平都可以在Graves病患者球后结缔组织中检测到有全长的TSHR表达，而正常对照组表达极弱。因此目前认为在Graves病中TSHR是甲状腺和眼眶组织的共同抗原，从而解释Graves病与Graves眼病共同发生的原因。

2.甲状腺过氧化物酶（TPO）^{`9, 10`} TPO是参与甲状腺激素合成的主要酶类，是微粒体抗原的主要成分。研究发现尽管甲状腺滤泡的顶端膜TPO含量较基底膜侧高几十倍，但刺激机体产生TPO抗体的抗原是位于HLA-Ⅱ类抗原表达阳性甲状腺细胞基底膜侧上的TPO分子。既往研究认为人TPO上有7个具有抗原性的肽段（即表位），即Ⅰ（65-108）、Ⅱ（106-126）、Ⅲ（233-331）、Ⅳ（467-515）、Ⅴ（574-621）、Ⅵ（641-685）、Ⅶ（701-730）。其中Ⅲ和Ⅴ是AITD患者血清最常识别的表位。目前还证实人TPO的513-633和710-740两个肽段中会有被自身抗体结合的表位，而且识别513-633片段的特异性自身抗体常出现于桥本甲状腺炎患者血清中，在Graves病患者血清中着则少见。而且进一步的研究发现，人TPO的589-633片段是桥本甲状腺炎患者血清中的自身抗体特异性识别的部位，在此片段中替换任何一个氨基酸都会明显降低其与自身抗体的亲和力。

3.甲状腺球蛋白（TG）^`8-10` TG是由甲状腺滤泡上皮合成与分泌的，存在于甲状腺滤泡的胶质中，用于碘的储存及甲状腺激素的合成，为高分子量的含碘糖蛋白。TG是不被免疫系统所隔离的蛋白质，在末梢血中可以检测出来，但血液中TG的碘化水平低于甲状腺组织中的TG。研究发现TG碘化后会改变TG的分子构象，使得TG原有的一些自然表位丧失，生成新的表位，这可能在导致甲状腺自身免疫反应的发生中有重要的作用。人TG分子上至少有7个表位，大部分位于TG分子的中间部分（在氨基酸序列1097-1560处）。桥本甲状腺炎患者血清中的自身抗体通常识别1149-1250肽段上的一个特定表位，而正常人血清中的抗TG抗体通常识别的是另一个表位。此外研究发现Graves眼病患者球后组织有TG，而且球后TG也与抗甲状腺素抗体反应。但眼球内不存在TG―抗TG复合物，提示球后免疫反应可能为细胞免疫介导。

4. Na⁺/I^-同向转运体（NIS）^`11，12` NIS是表达于甲状腺滤泡细胞基底膜上的一种糖化膜蛋白。它依靠细胞膜上的Na⁺/K⁺―ATP酶所产生钠离子跨度差，使Na⁺和I^-经膜进入细胞内。由于NIS在甲状腺摄碘过程中起关键作用，故NIS抗体在AITD中的致病作用正日益受到重视。目前研究认为NIS可能是除TPO、TG、TSH受体以外的又一甲状腺自身抗原，其表位位于NIS分子的第6个胞外区环。研究发现Graves病患者甲状腺NIS的表达增加3-4倍，桥本甲状腺炎患者甲状腺内NIS的表达减少。这些作用可能与TRAb有关。Graves病患者体内刺激性抗体通过cAMP介导促进NIS的表达；而从桥本甲状腺炎患者血清中提取出的阻断性抗体被发现可抑制NIS转染的中国仓鼠卵巢细胞中NIS的功能。

甲状腺自身抗体

体液免疫在AITD的发病机制中具有重要作用。在AITD患者体内存在多种甲状腺自身抗体，这些抗体在AITD的发生、发展中扮演重要角色。

1. 促甲状腺激素受体抗体（TRAb）^{`4, 8, 12-15`} TRAb为一组异质性抗体的总和。此类抗体均属于IgG1亚类。根据TRAb功能的不同，将其分为两类：一类称为甲状腺刺激抗体（TSAb）或甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI），TSI与TSH受体胺基端结合后，通过与受体偶联兴奋性G蛋白激活腺苷酸环化酶，使甲状腺细胞内cAMP增高，激发胞内的偶联反应，导致与甲状腺功能亢进及生长有关的酶被活化，从而刺激甲状腺滤泡的生长及其功能，引起甲状腺功能亢进症。另一类称为甲状腺刺激阻断抗体（TSBAb），它与TSH受体羧基端结合后，一方面可以抑制腺苷酸环化酶的活化，另一方面TSBAb还可阻碍TSH与受体的结合而使TSH的生物学作用减弱，引起甲状腺功能减退症。TRAb存在于几乎所有未经治疗的Graves病患者体内。TRAb可以通过胎盘而引起新生儿甲亢。有一部分自身免疫性甲状腺功能减退（包括桥本氏甲状腺炎和特发性粘液性水肿）和Graves病患者体内同时存在TSAb和TSBAb。自身免疫甲状腺功能减退症可以自行转变成GD，反之亦然。这可能与TSAb和TSBAb之间的平衡有关。TSAb占优势时表现为甲亢，TSBAb占优势时表现为甲减。另外TRAb还可通过调节甲状腺细胞的凋亡而在AITD的发生中起一定作用。Graves病时TSAb抑制Fas抗原在甲状腺细胞的表达，从而抑制Fas与FasL相互作用引起的甲状腺细胞凋亡，因而可能促进甲状腺细胞的生长而引起甲状腺肿大。TSH可以下调Fas抗原在甲状腺细胞的表达，而TSBAb具有拮抗TSH的作用，使TSH抑制凋亡的作用减弱而增加甲状腺细胞对Fas介导的凋亡敏感性，以致造成萎缩性甲状腺炎时甲状腺的破坏及萎缩。 在伴发眼病的Graves病患者中，TSAb阳性率较不伴发眼病的患者高，严重的GD眼病患者常有高滴度的TSAb。但TSAb在GD眼病中的作用仍有待于进一步探讨。

2. TPOAb^`12，13` TPOAb以IgG₁及IgG₄亚类为主，在某些AITD尤其是桥本甲状腺炎患者体内存在既能结合TG、又能结合TPO的双特异性自身抗体―TGPOAb，TGPOAb的产生可能是由于TPO与TG有同源性的抗原决定族所致。此抗体主要存在于有高滴度的TGAb、TPOAb患者体内。TPOAb的致病作用包括：①TPOAb可能是AITD时介导ADCC（抗体依赖的细胞毒性作用）的主要抗体。但由于TPO通常被隔绝于甲状腺细胞滤泡边缘，因此抗体与抗原与之结合可能需要甲状腺细胞损伤作为条件，如T细胞介导的细胞损伤，导致甲状腺细胞发生破裂、极性倒置或B淋巴细胞可以进入甲状腺滤泡及血清蛋白到达甲状腺滤泡的胶质，发生抗体介导的这种细胞毒性作用。②与TGAb不同，TPOAb可以结合补体。AITD的甲状腺内存在丰富的被激活的补体，补体激活产物如膜攻击复合物可以引起甲状腺细胞损伤，即产生补体依赖的细胞毒性作用。而且被补体攻击的甲状腺细胞还可以释放炎症分子，包括反应性氧化代谢产物、前列腺E2等，可能会更进一步促进甲状腺细胞的直接损伤及淋巴细胞浸润、激活。③TPOAb与TPO结合后可以抑制TPO的酶活性，使甲状腺激素合成减少。因此TPOAb与AITD的发病中特别是在自身免疫性甲状腺功能减退的发病机制中具有十分重要的作用，是其最有代表性的自身抗体。

3. TGAb^`12，13` 此抗体没有限定某一特定的IgG亚类，而是包括IgG₁、IgG₂、IgG₃和IgG₄亚类，以IgG₁和IgG₄占优势，但以IgG₂的功能活性最高。TGAb在AITD中的致病机制包括：①TGAb与TG结合后，可以通过Fc受体与结合抗体的相互作用激活NK细胞而攻击靶细胞，导致甲状腺细胞被破坏，即产生ADCC。②TGAb与TG结合的位点上存在着酶的催化点，因此TGAb具有酶活性，可以催化TG水解，导致血及甲状腺中的TG减少。血中TG的减少可以降低机体免疫系统对TG的暴露，因而使TG的自体免疫反应减弱。另一方面，由于甲状腺激素合成依赖TPO对天然TG的识别，因此TG的减少必然导致T₃、T₄的合成减少。③TGAb可以影响TG的摄取、加工，从而可增强或抑制非显性致病性T细胞抗原决定簇的产生及递呈，进而影响AITD时的细胞免疫。

4. 抗NIS抗体^`11-13` 多种AITD患者体内存在抗NIS抗体，但是应用不同方法检测Graves病患者和桥本甲状腺炎患者血清中此抗体阳性率的结果并不相同。这两类患者的血清都可以抑制表达NIS的中国仓鼠卵巢细胞对碘的摄取。有人从对重组NIS有强烈反应的桥本甲状腺炎患者的血清中提取IgG，并发现其能抑制甲状腺14%~60%的摄碘活性。因此抗NIS抗体被认为可能通过影响碘进入甲状腺细胞而有助于甲减的发生，但其确切的致病作用还需进一步研究证实。而且关于此类抗体的测定方法也是目前的一个研究方向。

5. 其它甲状腺自身抗体^`8，13` 主要有如下几种：①抗GP330抗体：GP330属于低密度脂蛋白受体家族，在甲状腺滤泡上皮细胞顶部表达。它是具有高亲和力的TG受体，介导着甲状腺细胞对TG的内吞作用，但抗GP330抗体是否会通过干扰此过程而在AITD中发挥致病作用还需进一步研究。研究发现50%自身免疫性甲状腺炎及10.5%的Graves病血清内存在抗GP330抗体。②抗半乳糖（Gal）抗体：抗GaL抗体是一种多克隆抗体，占循环IgG的1%。体外研究发现，抗GaL抗体可模拟TSH的效应而促进甲状腺细胞cAMP合成、吸碘率及细胞增殖增加，但此作用仅限于Graves病甲状腺细胞。因此抗GaL抗体可能在Graves病发病中起一定作用。③抗G2S抗体：G2S蛋白是一种新蛋白，不仅表达于眼肌，也可表达于甲状腺。在Graves病并发Graves眼病且发病时间短于3年的患者中70%抗G2S抗体的患者阳性而发病时间大于3年的患者有53%阳性，无Graves眼病的GD患者仅有36%阳性。因此抗G2S抗体可能是Graves眼病发生的一个早期指标，由甲状腺自身免疫产生抗G2S抗体与眼肌的交叉反应在Graves眼病的发生中可能起一定作用。④第二胶质抗体、抗自身免疫性甲状腺疾病相关抗原抗体和抗热休克蛋白抗体等：这些抗体的性质及在AITD中的致病作用及机制尚不明确，有待于进一步研究。

（五）细胞因子在AITD发病机制中的作用^`16-19`

细胞因子（CK）是一组由免疫细胞产生的具有多种生物学活性的蛋白质或肽类，在自体免疫反应中起关键作用。而AITD是在遗传基础上的一种自体免疫性疾病，故CK在AITD发病中的地位已逐渐受到重视。AITD甲状腺内浸润的淋巴细胞是产生CK的重要来源，而研究发现甲状腺上皮细胞本身既可表达部分CK受体，也能分泌多种CK。Graves病、桥本甲状腺炎、Graves眼病的T细胞致病机制不完全相同，CK基因的表达也不同。有研究发现桥本甲状腺炎患者的甲状腺内有IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 mRNA表达，而上述细胞因子有些也在Graves病甲状腺内表达。但总的情况是Graves病患者甲状腺内以分泌IL-4的TH₂ T细胞浸润为主，而桥本甲状腺炎患者的甲状腺内则以分泌IFN-γ的TH₁ T细胞浸润为主。也有研究表明在Graves眼病早期T细胞在球后释放的细胞因子以TH₁型（IFN-γ，IL-2和TNF-α）为主，后期则以TH₂型（IL-4，IL-5，IL-10）为主。这种不同的CK表达模式表明CK可能直接影响AITD的发生、发展。几种常见细胞因子在AITD中的作用详述如下。

1. 肿瘤坏死因子（TNFs）作用  TNFα和TNFβ主要由巨噬/淋巴细胞分泌，结合于同一细胞表面受体。体外研究发现TNFα、IL-1、IFNγ可抑制Graves病患者甲状腺细胞TPO mRNA的表达，抑制人甲状腺细胞TG mRNA的表达， 还可抑制TSH促进细胞分泌T₃ 的作用。TNFα还可抑制TSH对FRTL-5细胞摄碘的促进作用。

2. 干扰素（IFNs）的作用  IFNs在病毒感染或应激刺激下，由多种细胞产生，它可募集免疫细胞，在抗原刺激的局部进入组织，激活巨噬细胞以清除携带抗原的细胞。故IFN可介导AITD的起病和发展。体外实验显示，IFNγ、TNFα可对甲状腺上皮细胞表面人类白细胞抗原（HLA）-Ⅱ类分子的异常表达起上调节作用；IFNα、IFNγ单独或与IL-1、TNFα联合还可增强细胞间粘附分子（ICAM）-1的表达。另外，研究还发现IFNγ可以抑制体外培养的人甲状腺细胞的增殖。向小鼠体内注射IFNγ，注射后血清T3、T4减低，而TSH无变化。肝炎患者长期注射IFNα可致甲状腺炎和甲减，并出现甲状腺自身抗体升高。

3. 白细胞介素（ILs）的作用。  ILs为多功能的CK，T细胞为其主要来源。分析鼠和人CD4⁺的T细胞，发现有两种亚型：TH₁细胞能产生IL-2及IFNγ，促进迟发型超敏反应；而TH₂细胞释放IL-4、IL-5、IL-10，促进B细胞功能；TH₁ 和TH₂细胞均可分泌其它类型ILs。此外，巨噬细胞及相关细胞也是产生ILs的重要来源，如IL-1、IL-8等。甲状腺滤泡细胞也可分泌IL-6。IL-6可促使甲状腺局部淋巴细胞浸润，浸润的淋巴细胞也可分泌IL-6并诱使MHC-Ⅱ类分子抗原的异常表达，两者互为因果，呈恶性循环。此外，研究还发现来源于单核/巨噬细胞的IL-1β和IL-6对体外培养的甲状腺滤泡细胞的生长起抑制作用。IL-1β还可诱导甲状腺滤泡细胞表达Fas，引起甲状腺滤泡细胞凋亡。IL-1可抑制FRTL-5细胞摄碘。IL-6可抑制TSH对人甲状腺细胞TPO基因表达的促进作用。给大鼠注射IL-1后可观察到血清TT3、TT4、FT4、TSH浓度的下降。同样注射IL-6后，血清TT4、TSH水平也下降，但其下降程度小于注射IL-1后。

总之，大量的体内、外研究均已证实CK可能在AITD的发病过程中起重要作用。这些CK可影响表面抗原的表达，产生甲状腺细胞的自身免疫性损伤，影响其增殖及凋亡，进而影响甲状腺滤泡的功能；而甲状腺局部产生的CK又可增强免疫细胞的聚集和活性，促进其损伤作用。CK 在AITD中的作用比较复杂，且具有多样性和呈多时相性，是由诸多CK共同作用的结果。目前多数研究认为，AITD发病可能是在遗传背景下，环境因素触发体内甲状腺滤泡细胞、淋巴细胞等免疫细胞的活性，激活了与CK有关的DNA结合蛋白，导致CK基因表达；通过CK与免疫细胞共同作用导致Graves病或桥本甲状腺炎的发生。

凋亡与甲状腺自身免疫病^`20，21`

细胞凋亡，又称程序性细胞死亡，是由细胞内特定的基因操纵、调控的细胞自杀行为，在胚胎发育、组织转化、营养缺乏或某些因子诱导下均可发生。现已证实，细胞凋亡参与肿瘤、神经变性性疾病、自身免疫性疾病及心肌缺血性损伤等发病过程。

桥本甲状腺炎以甲状腺上皮细胞损伤为特征。现已检测出桥本甲状腺炎甲状腺中存在凋亡细胞，其凋亡百分数明显高于正常、Graves病、多结节性甲状腺肿或单纯性甲状腺肿组织。其细胞中Bcl-2反应明显降低，而细胞表面Fas表达大量增加，从而易于发生凋亡，导致甲状腺组织受损。Graves病患者甲状腺组织中也观察到凋亡现象，其Bcl-2的表达为强阳性，而Fas表达的方式及程度与正常和单纯性甲状腺肿的组织相同。此外，AITD患者体内的IgG也能调节甲状腺细胞中Fas蛋白的表达及其介导的细胞凋亡。TSAb可通过抑制Fas诱导的细胞凋亡参与Graves病甲状腺肿的发展过程，而TSBAb则通过抑制TSH作用，增加对Fas介导凋亡的敏感性，导致萎缩性甲状腺炎患者中甲状腺的萎缩。再者，AITD患者甲状腺微环境中细胞因子的异常可明显影响Fas表达及其介导的凋亡过程。表明凋亡在AITD尤其是桥本甲状腺炎发病机制中占有重要地位。

凋亡的发生与某些细胞因子或者其配体的参与有关。近来注意到凋亡激活过程是通过特异性死亡配体结合到死亡受体被激活的途径来实现的，死亡受体是转膜信号蛋白的肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族的成员。特异性死亡配体包括TNF、TNF相关的凋亡诱导配体（TRAIL）和Fas配体（FasL）。在死亡受体及其配体的作用下，激活/启动不同的信号级联反应，并最终进入细胞凋亡通路，产生典型的凋亡过程中的形态学改变，如染色体浓集、细胞皱缩等。其生化特征是核酸内切酶活化，使染色质在核小体断裂，从而在DNA电泳时形成相差180个碱基的特征性梯形带。

1. 免疫介导的细胞凋亡

当某个细胞在体内不需要时或者当这个细胞对机体健康产生威胁时，生物体内就会自动启动凋亡过程。凋亡的异常抑制或者异常引发也会导致疾病的发生。免疫系统可通过凋亡途径从生物体内清除靶细胞介导的细胞毒性，假如免疫系统清除了正常细胞，那么就会出现自身免疫系统的紊乱，就可能导致自身免役性疾病。触发细胞介导的细胞毒性可通过两种不同的途径：（1）死亡受体（DR）与某些特异性配体结合最终导致凋亡，DR 包括Fas、TNF受体-1、DR-3、DR-4、DR-5等。（2）淋巴毒性T细胞释放穿孔素使靶细胞损伤，同时颗粒酶B进入靶细胞内，经蛋白水解酶致靶细胞凋亡。研究发现，在甲状腺滤泡细胞周围存在的淋巴细胞浸润越多，细胞凋亡越明显，表明在破坏性甲状腺炎中确实存在免疫介导的凋亡。

2. 甲状腺细胞Fas/ FasL介导的凋亡

最近，Stassi等发现，桥本甲状腺炎甲状腺内浸润的T淋巴细胞大都处于凋亡状态，并与甲状腺细胞产生大量Fas配基有关，这可能是机体的一种保护性调节。Batteux等利用转基因技术诱导甲状腺细胞表达Fas配基，通过引发浸润的自身反应性T淋巴细胞发生凋亡，以此治疗实验性自身免疫性甲状腺炎，为AITD的基因治疗开创了广阔的前景。还有学者发现，AITD患者体内可溶性Fas （sFas）的血清浓度存在异常，这是一种因剪切异常缺乏跨膜区域的Fas ，可阻断Fas 介导的细胞凋亡。Graves病甲亢时sFas增加，Graves病缓解期和桥本甲状腺炎甲状腺功能正常时降低，而在后者的甲减期和无痛性甲状腺炎甲亢期时保持正常。并且，sFas 数值与Graves病甲状腺刺激性抗体的活性相关联。这一结论提示，Graves病患者Fas 剪切变异体表达的增加、正常Fas 的减少，能通过防止甲状腺细胞凋亡，增加自身反应性B淋巴细胞产生甲状腺刺激性抗体，从而促进甲状腺生长。与此相反，桥本甲状腺炎中sFas 的减少意味着正常Fas 的表达增加，因而通过增加细胞凋亡导致甲状腺受损。凋亡与Graves眼病也有关系。据报道，Graves病患者眼眶组织中表达Fas 及其配基，烟酰胺能促进眶成纤维细胞中Fas 抗原的表达，表明该药物在预防或治疗GD眼病中可能有效。但在某些病理情况下，甲状腺表达FasL与发病机理的相互关系方面仍有待证明。

3. TRAIL可介导甲状腺细胞凋亡

目前认为，TRAIL可能是导致甲状腺滤泡细胞凋亡的主要因素。TRAIL是一个与FasL同源的死亡配体，而两者介导的途径并不相同，TRAIL通过它的DR-4和DR-5诱导细胞凋亡。Bretz等实验显示，这些死亡受体在甲状腺滤泡细胞上表达，且受到炎性细胞因子刺激后在破坏性甲状腺炎中表达增强。且还证明在炎性细胞因子存在的情况下，甲状腺滤泡细胞可自行诱导TRAIL表达。正常甲状腺组织的免疫组织化学染色也显示有TRAIL表达，但是破坏性甲状腺炎病人的甲状腺滤泡内表达增强。此外在甲状腺浸润的淋巴细胞中存在TRAIL mRNA的表达。在破坏性甲状腺炎中，TRAIL可能通过下述途径导致凋亡：（1）激活免疫细胞产生TNFα和IL-1β，二者协同诱导甲状腺细胞对TRAIL的敏感性，进而杀死甲状腺细胞。（2）甲状腺自身抗原激活的免疫细胞产生TNFγ和TNFα，二者协同诱导甲状腺细胞表达TRAIL，进而又增强了免疫细胞对TRAIL的敏感，而致凋亡。（3）细胞因子TNFγ与TNFα导致甲状腺细胞表达TRAIL，TNFα与IL-1β导致甲状腺对TRAIL的敏感，这两种诱导途径都可导致甲状腺细胞的自杀破坏。但当TNFγ、TNFα、IL-1β3种细胞因子同时存在时，将抑制TRAIL诱导的对甲状腺细胞的杀伤力。

4. bcl-2在破坏性甲状腺炎中的作用

凋亡信号蛋白调节子家族的蛋白类成员bcl-2属抗凋亡基因，当细胞中bcl-2基因过度表达时，细胞不再正常死亡并最终形成肿瘤。有报道，在破坏性甲状腺炎的甲状腺滤泡细胞中bcl-2表达比正常甲状腺组织低。Kawakami等报道在体外培养的正常甲状腺细胞，用炎性细胞因子预先处理后可对Fas介导的凋亡敏感，但是bcl-2表达量没有发生改变。bcl-2可能并不直接阻遏死亡受体的信号，而仅仅通过抑制该信号的扩增来减缓信号的传递。

Graves病发病机制的特点 ^`4，5，22`

Graves病的免疫反应呈TH₂型，其免疫应答以体液免疫为主。TRAb是人类特有的抗体，仅可在AITD患者中查出，它是引起Graves病的主要和直接原因。TRAb模拟TSH的作用过度刺激甲状腺滤泡细胞，导致甲状腺功能亢进；并可抑制Fas抗原在甲状腺细胞的表达，从而可抑制Fas介导的甲状腺细胞凋亡，促进甲状腺细胞的生长而引起甲状腺肿大。在疾病的过程中尚伴随TPOAb和TGAb等自身抗体的滴度增高。应当指出的是，Graves病中TH₁/TH₂细胞因子表达模式并不是一成不变的，在某些情况下TH1/TH2强势可以互相转化。这与Graves病有时以甲状腺功能亢进为主，有时以滤泡细胞破坏表现为甲亢自发缓解甚至甲减为主的临床所见是一致的。

Graves病眼病发病机制的特点^`5，8，23`

临床上约有25%~50% 的Graves 病患者伴有不同程度的突眼（称为Graves眼病或浸润性突眼），少数桥本甲状腺炎和甲状腺功能正常者也可发生突眼。Graves眼病也属于器官特异性自身免疫病，其特异性组织学变化是淋巴细胞和巨噬细胞浸润，糖胺多糖堆集，眼外肌肿胀、球后脂肪细胞增加，后期结缔组织增生并发生纤维化。Graves眼病的发病机制尚不十分清楚。

现将Graves眼病有关的自身抗原介绍如下：①TSHR  研究发现TSHR也存在于球后组织。无论从mRNA水平还是从蛋白质水平都可以在Graves眼病患者球后结缔组织中检测到有全长的TSHR表达，而正常对照组表达极弱。在Graves眼病中TSHR是甲状腺和眼眶组织的共同抗原。有人认为成纤维细胞TSHR与其抗体结合后可分泌糖胺多糖。因此TSHR抗体可以看成是Graves眼病自身免疫反应的标志。②最近研究表明有两种眼肌膜蛋白抗原与Graves眼病的发生有关，一种分子量为55 kDa，即G2s蛋白（也存在于甲状腺滤泡细胞膜上）；另一种分子量为64 kDa，即黄素蛋白（Fp）。因为G2s在甲状腺和眼肌都有表达，对这两种组织中共同表位的免疫反应性可以较好地解释自身免疫性甲状腺病和眼病同时发生。Fp在眼肌纤维损伤和线粒体破裂后产生，它的抗体是免疫介导的眼肌坏死的敏感标志。③有研究发现抗成纤维细胞23KD蛋白抗体在Graves眼病发病中有一定作用。④研究发现Graves眼病患者球后组织存在TG。从Graves眼病减压术患者球后组织提取物中可检测到可溶性和膜结合TG，而在正常人则检测不到。在Graves眼病患者球后结缔组织中有CD4⁺ T和CD8⁺T细胞及少量B细胞和浆细胞存在，并可检测到免疫调节蛋白，包括HLA-DR，细胞间粘附分子(ICAM);-1和热休克蛋白（HSP）-72，在眼外肌或正常人眼球后则检测不到。说明Graves眼病是一种自身免疫性疾病。

目前认为细胞免疫是Graves眼病的主要发病机制。Graves眼病早期（或活动期）球后浸润的淋巴细胞主要是T细胞受体（TCR）α/β的CD4⁺T淋巴细胞（辅助性T细胞，包括Th1和 Th2细胞），用流式细胞仪检测Graves眼病患者球后淋巴细胞发现，CD3⁺CD4⁺CD8^-的T淋巴细胞占70%～80%，而且以Th1细胞为主；在晚期（或非活动期）淋巴细胞浸润则不明显。淋巴细胞进入眼球后的过程是由趋化细胞因子和粘附分子介导。趋化细胞因子刺激血管内皮和结缔组织表达粘附分子，粘附分子介导T淋巴细胞、球后成纤维细胞和细胞外基质的相互作用。球后浸润的这些T细胞能够识别球后组织内的上述抗原决定簇，释放大量的IFN-γ、IL-1α、TNF-β和IL-4等细胞因子。细胞因子谱的变化与Graves眼病的活动性和病程有关。这些细胞因子能够促进球后成纤维细胞表面HLA-DR和黏附分子的表达，同时刺激其增殖及亲水性透明质酸的大量合成。其中糖胺聚糖（GAG）在眼外肌、眶内脂肪及结缔组织中积聚并可导致组织水肿，体积增大，进而压迫眼球向外突出，形成突眼。尽管严重突眼患者常常伴有TRAb滴度的增高，但GAG的积聚并非是TRAb与眶内细胞相互作用的直接后果。因为源于正常人的眶内脂肪和肌肉组织并不能中和突眼患者血清对甲状腺的刺激作用。目前认为在Graves突眼的发病机制中， Th₁和Th₂型细胞因子共同参与了此自身免疫病的发生、发展。

桥本甲状腺炎发病机制的特点^`4，5，24`

在桥本甲状腺炎的发病机制中TH₁型细胞因子所介导的细胞免疫反应起主要作用。其中代表性的细胞因子为INF-γ。它一方面促进甲状腺内的淋巴细胞浸润，另一方面促进浸润的淋巴细胞和巨噬细胞活化并释放TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子以及氧自由基的产生，这些物质可造成甲状腺组织的破坏。其中Fas介导的细胞凋亡可能是桥本甲状腺炎甲状腺组织破坏的主要机制。此外在TH₁型细胞因子的作用下，巨噬和NK细胞可以直接杀伤甲状腺滤泡细胞。TPOAb所介导的ADCC效应是导致已受损的甲状腺滤泡细胞被进一步破坏的一个重要机制。