人的脂肪组织可分为白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）两种。WAT两大主要的库（depots）为内脏脂肪组织（主要在腹腔内）和皮下脂肪组织；还有一些小库，位于心脏、心外膜、心包、大血管、主要的淋巴结以及脑的蝶鞍周围区。BAT主要在肾脏、肾上腺、主动脉周围和纵隔及颈部组织内。脂肪细胞也存在于骨髓中。虽然不同部位的脂肪组织从外观看十分相似，但其释放的蛋白的种类和量不尽相同。脂肪生物学（Adipobiology）是研究正常和疾病时组成脂肪的各类细胞的生物学，由于其和肥胖、及肥胖相关疾病如2型糖尿病、代谢综合征及心血管疾病等的发病机制密切相关，其中脂肪内分泌学已成为内分泌学家、心血管学家，及药理学家特别关注的领域。

实际上脂肪生物学及脂肪内分泌学的意义已远远超出肥胖相关疾病的范畴，现知道还与骨质形成，血凝，血细胞生成，炎症，补体活性，血液流变学，生殖功能，血管形成，以及进食行为等功能或状态有关，故阐明脂肪因子相关疾病的分子机制从而寻找可能的治疗途径已是研究脂肪生物学的重要使命。

    长期以来，传统的观点一直认为脂肪组织最重要的功能是作为机体内被动的能量贮存库，在摄入能量多余时以甘油三酯的形式贮存于脂肪细胞之中，以敷能量不足时应用之需。脂肪细胞中有全套的脂溶酶和脂肪合成酶，承担脂肪合成与动员的全过程。如一个健康成年男性，可有15 kg 体脂，可贮存能量10万千卡以上，约可供机体生存基础能量2个月。同时脂肪还是器官组织间充垫、缓冲的组织，阻挡外界寒冷、炎热以保持机体恒温­的组织。

    对脂肪组织传统的观念在近二十年来不断地被修正。1987年发现脂肪组织是类固醇的一个主要代谢场所。同年发现脂肪释放脂素（Adipsin，补体因子D），在肥胖的啮齿类动物中减少，但并未引起特别关注。直至1994年瘦素（leptin）基因的定位克隆及瘦素的生理作用及作用方式被揭示后，方确立了脂肪组织作为内分泌器官的地位。

    现已知道脂肪组织表达和分泌许多种生物活性多肽。这些多肽，称为脂肪因子或脂肪细胞因子，其作用方式可为局部（旁分泌或自分泌），不同距离的器官（内分泌），甚或同一细胞分子间的调节（胞内分泌）。表1例举脂肪释放具不同功能的内分泌蛋白。表2示通过这些蛋白相应对话（-cross talk）的器官及介导因子。

表1 脂肪组织分泌的具有内分泌功能的蛋白

表2 脂肪组织与其他系统器官对话及介导因子举例

    除上述的传出信号分子外，脂肪组织中还有多种受体（表3）使其能对传统的内分泌激素系统及中枢神经系统（CNS）起应答反应。所以目前对脂肪组织的功能的认识已大大地前进了一步：脂肪组织除能贮存并释放能量外，还具备能与远处器官包括CNS沟通的必要的物质基础和精密的运行规律，并完全融合入一系列基本的生物学过程，包括能量代谢，神经内分泌功能及免疫功能的协调中去。

    脂肪组织超量和不足均引起不良的代谢后果。脂肪组织超量或肥胖，尤其是内脏脂肪增加与胰岛素抵抗、高血糖、脂质异常、高血压、易于形成血栓及炎症状态有关。肥胖与这些伴随情况，统称为代谢综合征，在全球患病率增高。令人费思的是脂肪萎缩的患者（如用抗HIV逆转录病毒者易发生）和脂肪萎缩的啮齿类动物也发生代谢综合征。

    除脂肪细胞外，脂肪组织中还含结缔组织基质，神经组织，基质血管细胞和免疫细胞。现已知多种主要的内分泌激素，如瘦素与脂联素等由脂肪细胞中非脂肪细胞成份所表达，两者合在一起，使脂肪组织成为真正的内分泌器官，下面按两大类分别叙述：一大类是对远处细胞和组织有代谢作用的分泌蛋白，另一大类则为局部起作用的与类固醇激素代谢有关的酶。

表3 脂肪组织中表达的受体举例

CCG：胆囊收缩素，GLP：胰升血糖素样多肽

（一）瘦素（Leptin）

    瘦素的发现是脂肪组织分泌功能及肥胖研究的里程碑。瘦素作为典型的脂肪组织分泌的内分泌激素，自发现十年来受到广泛的重视及深入的研究。

1. 瘦素发现的背景：肥胖是机体脂肪细胞数量增加或体积增大且超过一定允许程度的病理状态，其发生与机体自身调节能量失衡有关。Kennedy 早于20 世纪50 年代就提出人的体脂在正常情况下能保持相对恒定，最简捷的方法就是脂肪组织释放一种化学物质，作为下丘脑的能量代谢反馈的信号。

    60～70 年代Coleman 的小鼠联体共生实验预言自发肥胖的ob/ob 小鼠可能缺乏一种物质，这种物质在与ob/ob 小鼠具有同样表型而基因型不同的db/db 小鼠中却大量存在。继而Friedman 等提出几种单基因突变引起啮齿类肥胖的动物模型，这些突变基因分别为ob （肥胖，obese ）、db （糖尿病，diabetes ）、fa （脂肪，fat ）、tub （矮胖，tubby ）及Ay （肥胖黄，obese yellow ）等，其中ob/ob 小鼠为ob 基因缺陷，而db/db 小鼠则为db 基因突变。1994 年Friedman 实验室首次定位克隆了小鼠第6 对染色体上的ob 基因，并由DNA 顺序很快合成了ob 蛋白，后者被该实验室命名为1eptin （瘦素）, ob 基因也被称为瘦素基因。1995～1996年相应的瘦素受体及瘦素受体突变的动物模型相继被发现，如db/db小鼠及fa/fa大鼠均发现有瘦素受体基因的突变。

2. 瘦素基因与瘦素受体基因及其突变

    瘦素基因位于小鼠第6 号（人7q31 ）染色体ob 位点上，占据15 kb 基因组DNA，由3条外显子及2 条内含子构成，外显子2 和3 为密码区，被一2 kb 的内含子所分割，仅5’区217 bp 对瘦素在脂肪细胞上特异的表达是必需的，除瘦素基因突变引起肥胖外，瘦素基因还与侧翼区某些标记有连锁关系，这种连锁可能与过度肥胖有一定关系。

    由于瘦素对ob/ob 肥胖小鼠及饮食引起肥胖小鼠的显著减肥效应，学者们对病态肥胖者病因学可能会有所突破寄予了热切的期望，瘦素在生物进化过程中其化学结构和功能的高度的保守性更推动肥胖研究工作者在人类中寻找类似ob/ob 小鼠的瘦素基因突变的病例。尽管为此作了巨大努力，但迄今为止仅只有4 篇报道，两个家系发现瘦素基因突变所致的病态肥胖。1997 年Montague 等发现2 名英籍巴基斯坦裔表兄妹瘦素基因中第133 号密码子丢失1 个G ，两患儿病态肥胖，血清瘦素水平极低，其中一例用瘦素治疗后，体重减轻，并开始性发育。1998 年Strobel 等在一土耳其家系中发现3 例第105 号密码子C→T 突变（编码蛋白中Arg→Trp ）的纯合子（2 女，1 男），表现为低瘦素血症、多食、病态肥胖、及下丘脑性性腺功能低下。1999 年Ozata 等继续扩大该家系的研究，又发现了一例女性瘦素基因突变的纯合子，并观察到这4 例病人父母均为近亲婚配的杂合子。2004年报道一例巴基斯坦裔的加拿大儿童，与前述的巴基斯坦家庭无血缘关系，但突变部位相同，经过4年的重组瘦素治疗，所有症状持续改善。与ob/ob 小鼠类同，瘦素基因突变的纯合子，均伴有性腺发育的障碍，失去生殖能力。但很显然，在人类中，大多数肥胖者并非因瘦素基因缺陷、瘦素水平低下所引起，事实上，肥胖病人血瘦素浓度大多是升高的。

    小鼠瘦素受体（LeP-R ）基因位于第4 号（人lp31 ）染色体db 位点上。人的LeP-R 基因长为70 kb ，由20 条外显子和19 条内含子组成，第3 和第4 号外显子编码信号序列，18 外显子编码跨膜结构，19 和20 号外显子编码胞内结构区。LeP-R 属细胞因子受体家族，JAK-STAT 为其主要的信号转导途径。已发现至少有5 种Lep-R 的异型体，分别是以a , b , c , d , e 来命名，其中LeP-Rb 的胞内区最长，主要存在于下丘脑，为效应受体。Lep-Re 是可溶性受体，为瘦素的结合蛋白。a , b , c , d 4 型受体均为单跨膜受体，除Lep-Rb 外其他3 种受体的功能尚未十分明了。

Lep-R 基因突变在肥胖动物模型中已经证实，如db/db 小鼠存在G → T 的点突变，引入新的剪切位点，fa/fa 大鼠在880 位核昔酸处出现点突（使269 位氨基酸Gln→Pro ）。在人类中Lep-R基因突变仅见一篇报道，为一法国家庭，父母都为杂合子，他们的9 个子女中发现3 姐妹有Lep-R基因突变，系在16 号外显子上有G → A 的突变，导致Lep-R 跨膜区和胞内结构区缺失。先证者1 岁起就多食，发现时为19 岁，BMI 高达65.5 ，表现为病态肥胖伴垂体性性腺功能减退，瘦素浓度异常增高，其杂合子父母瘦素浓度也增高，而基因型正常的纯合子同胞瘦素浓度则正常。

3. 瘦素的中枢作用与外周作用

    瘦素的中枢作用通过其对下丘脑神经肽通路的影响而实现。体重（脂肪组织）增加使脂肪组织表达其自身容积的信号——瘦素的分泌增加，作用于下丘脑使POMC 系统合成增加，MSH 为其一种成分，作用于黑素促皮质素受体4 ( M4 ); ，引起一系列对肥胖作出的生理反应，即摄食减少，耗能增加及交感神经功能加强，以消耗脂肪的容量。而当机体处于饥饿状态、脂肪组织容量的下降时，瘦素作用于下丘脑，使NPY 合成分泌增加，通过Y5 受体，机体产生一系列对饥饿的反应，即摄食增加，副交感功能增强，耗能减少，体温下降，生殖功能降低，从而恢复脂肪的容量。瘦素的中枢作用近年来已被一系列精心设计的实验反复证实，这使近半个世纪以前Kennedy 提出的假设找到了具体的物质基础——瘦素。脂肪组织通过分泌瘦素使其自身的容量能相对保持恒定，也使Coleman 的曾一度令人费解的ob/ob 和db/db 小鼠联体共生系列实验结果得到了满意的解释。

在瘦素发现最初，认为瘦素仅通过其下丘脑的受体而产生生理效应。瘦素受体的广泛分布（包括在脂肪组织的本身在内）使人们推测其可能有外周生理作用。瘦素的外周受体与中枢受体一样可作为STAT 的通路。而瘦素对能量代谢的作用可能是中枢作用与外周作用的结合。

    在胰腺中瘦素可直接抑制基础与葡萄糖刺激的胰岛素的释放，可能通过ATP 敏感的钾通道和Ca²⁺依赖的蛋白激酶C ，而GLP-1 可取消瘦素的这种抑制作用。此外，瘦素还能抑制前胰岛素原基因的表达及纠正ob/ob 小鼠胰岛血量增多的现象。在肝脏中瘦素直接影响肝脏的糖代谢，对糖原分解的作用类同胰岛素，对糖异生的作用类同胰高血糖素，使在肝脏氧化的基质从糖类转为脂质。许多短型的瘦素受体还在胃肠道发现。主要在空肠，其次在回肠，抑制肠对糖的吸收，减少载脂蛋白AIV ，从而减少乳糜微粒中的三酰甘油。同时还发现胃的主细胞中有瘦素的表达。瘦素可直接调节骨骼肌糖代谢，增加对葡萄糖的摄取，增加丙酮酸脱氢酶的活性，激活线粒体中UCP 的表达。瘦素对脂肪组织有直接的脂解作用，尤其是内脏脂肪对瘦素有很高的脂解敏感性。

    瘦素对内分泌系统的作用以对下丘脑-垂体-性腺轴的影响最为引人注目。因瘦素基因或瘦素受体基因突变的肥胖动物或肥胖病人，都有生殖功能的障碍。单纯限制食物可使上述肥胖动物体重下降，但生殖能力未能恢复，若注射瘦素，在体重下降的同时生殖能力可奇迹般地恢复。同时，瘦素也可促进正常大鼠早熟。在妊娠时，瘦素浓度升高，这种升高是独立于BMI 的。青春发育期男孩与女孩瘦素变化是不同的：女孩是持续增高，一直到成年期；男孩则在青春发育早期增高，随着发育的进展而下降。提示瘦素对维持女性正常的生殖状态是必需的，而在男性，瘦素则可能是激发青春发育。瘦素对下丘脑、垂体及性腺都有独立的作用，故似可理解为瘦素是脂肪组织发出的、给生殖系统一种特殊的代谢信号。

    瘦素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用主要是通过对室旁核CRH 神经元的影响而实现的，这种影响是双重的：既可兴奋突向其他部位的CRH 神经元节前中心，使活动增加，摄食减少；又可抑制突向正中隆突的CRH ，包括在脑干中的自主神经元，从而抑制垂体－肾上腺轴的兴奋性。

虽然瘦素与甲状腺激素之间的关系尚无定论，然在饥饿时瘦素可刺激TRH 基因的表达，瘦素高峰可与TSH 的高峰同时出现，而24 %～31 % TSH 细胞中有瘦素基因的表达。鉴于瘦素与甲状腺激素均是影响代谢的重要激素，其间的内在关系更值得探索。

    瘦素在生理状态下可刺激正常髓细胞系和红细胞系的发育，骨髓中大量的脂肪细胞可分泌瘦素，起旁分泌的作用。在急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病时，白细胞都有瘦素受体的表达，慢性粒细胞白血病急性发作时瘦素受体呈高表达状态，推测瘦素单独或与其他细胞因子协同刺激白血病细胞的增殖并阻止其凋亡。

4. 正常及疾病状态下的瘦素分泌

    瘦素浓度的性别差异是该激素分泌的一大特点，血清瘦素浓度女性约为男性的3 倍，这种差别在不同种族、健康或疾病状态下都存在。

除性别外，瘦素与脂肪容量呈强正相关，表明其可能是脂肪组织与大脑沟通的一个信号，但相同肥胖度的人，其瘦素浓度仍可有很大差异，故必定有除脂肪细胞大小、数目及脂肪含量以外影响瘦素合成与分泌的因素。

    饥饿状态对瘦素分泌的影响很大，肥胖成人禁食52～96h ，体重仅减4 % ，而瘦素却下降54 ％～72 % ，用葡萄糖可以使之迅速恢复。其机制可能是瘦素浓度反映了脂肪细胞葡萄糖的摄入及三酰甘油合成的状态。过度进食使瘦素浓度增高，若因过度进食使体重增加10 % ，体脂百分比从15.8 ％增至19.4 % ，而瘦素浓度却增加了3 倍。食物中脂肪百分比对人瘦素浓度影响不大。啮齿类动物因品系不同，对高脂饮食的敏感性不一。纤维素无明显作用，而限制锌则可使瘦素浓度下降。

    瘦素与其他许多激素一样，呈脉冲性分泌且有一定的节律性，首先是昼夜节律，波峰出现在晚10:00 至凌晨3:00 ，波谷则在早上8:00 至下午5:00 。女性月经周期中瘦素也有变化，黄体期高于卵泡期，约高出50 ％。女性24h 绝对瘦素浓度高于男性，但昼夜波动小于男性，而肥胖者虽瘦素浓度高，但昼夜波动低钝，脉冲频率也较低。

    有些内分泌激素也可影响瘦素的释放，其中最重要的是胰岛素。胰岛素对瘦素的分泌是延迟刺激作用，如白日胰岛素的释放导致夜晚瘦素的高峰，而夜晚低平的胰岛素曲线使白日瘦素处于波谷状态。而瘦素对胰岛素的分泌有直接与间接的抑制作用：直接激活ATP 敏感的钾通道，使胰岛β细胞超极化；间接则抑制副交感、刺激交感神经抑制胰岛素的分泌，这样形成了脂肪－β细胞轴的反馈调节机制。在病理状态下，由于瘦素受体的敏感性下降，引起β细胞去极化，促进胰岛素的分泌，正常的脂肪－β细胞轴的反馈调节机制被破坏，导致高胰岛素血症，进而发展成糖尿病。

    疾病状态下瘦素水平的变化近年来有不少报道。首先肥胖病人中大多数瘦素增高，这与ob/ob 小鼠等肥胖动物模型的情况大相径庭，可能是由于“瘦素抵抗”或瘦素调节体脂作用的脱逸，但糖尿病病人无论是1 型或2 型，瘦素浓度都无明显变化。1 型病人发生酮症酸中毒时瘦素浓度下降，补充胰岛素后恢复正常。UKPDS 测定1 187 例2 型糖尿病病人的血浆瘦素水平，发现瘦素浓度变异很大，分不出特别高或特别低的亚群；各种族间无明显差异，仅与性别及BMI 呈强相关，与胰岛素也呈正相关，而与治疗方法、病程、病情无关。尽管“瘦素抵抗”与胰岛素抵抗常在肥胖人中同时存在，但瘦素升高并非是胰岛素抵抗的必备条件，事实上瘦素对胰岛素抵抗可能有双重作用：① 通过抑制IRS-1 磷酸化，诱导胰岛素抵抗；② 通过刺激磷脂酰肌醇，改善胰岛素抵抗。故将瘦素抵抗作为胰岛素抵抗甚或代谢综合征的一部分还有待商榷。

    消瘦病人是否与瘦素相对增高有关？回答大部分是否定的。典型例子如神经性厌食症病人常极度消瘦，而瘦素水平的降低幅度比BMI 更甚，BMI 与瘦素的相关关系在BMI 低的部分是比较弱的，神经性厌食症显然不是由于瘦素的过度分泌使其食欲下降。HIV 感染及艾滋病病人的瘦素浓度与其BMI 相对应，故艾滋病病人的消瘦也与瘦素无关。但在慢性阻塞性肺部疾病中，瘦素／脂肪体积之比较高，且瘦素与可溶性肿瘤坏死因子sT-NF-R55 呈正相关，提示在这类病人中，瘦素相对的高水平可能与病人进食量减少及炎症有关。晚期肿瘤病人瘦素浓度较高也值得注意。

    瘦素引起交感神经兴奋是否会导致高血压？Shou 测定了92 例原发性高血压（EHP ） 病人的瘦素与92 名BMI 相匹配的正常人比较，发现男性EHP 病人瘦素升高，而女性则无差异。Adamczak 测定43 例EHP 病人的瘦素及血浆肾素活性（PRA ） ，发现女性高血压病人血瘦素浓度的对数与PRA 及平均动脉压相关。而王谷亮测定54 例男性EHP 及正常血压者64名的瘦素并分析得知血压与瘦素浓度并无相关，实际上两者都与肥胖有关。

    肥胖者骨质疏松发病较少而瘦素浓度升高，瘦素是否可以保护机体少发生骨质疏松？一项研究绝经期后妇女瘦素与骨质疏松关系的结果表明，健康组瘦素浓度略高于骨质疏松组，在骨质疏松组中骨密度与瘦素浓度并无相关，但在健康组中瘦素与骨密度的正相关具显著性。另一项研究人胎儿脐血瘦素与骨溶指标Ⅰ型胶原交联羧基端肽（ICTP）关系的结果表明瘦素的对数与ICTP 呈负曲线相关，提示瘦素有利于促进胎儿骨的形成。

5. 用瘦素治疗肥胖的临床试验：有效但不理想

    1997 年4 月～1998 年10 月由美国4 所大学的营养与肥胖诊所及2 个临床研究诊所进行临床试验，经筛选进入随机临床试验的共127人，其中肥胖者（BMI 27. 6～36.0 kg/m² ） 73 人，非肥胖者（BMI 20.0～27.5 kg/m² ） 54人，两组人在饮食控制的情况下（正常人维持能量平衡，肥胖者-500 kcal/d ） ，先按安慰剂，0.01 , 0.03 , 0.10 及0.30 mg/kg 随机分配，每日早上皮下注射瘦素或安慰剂1 次，共4 周。以后肥胖者继续治疗20 周。测定血瘦素浓度、体脂百分比及体重。结果血瘦素浓度随注射后瘦素剂量增加而增加。低剂量组（0.01 , 0.03 mg/kg 组）体重下降与安慰剂组相比无显著差异，高剂量组体重下降有统计学意义（24 周0.30 mg/kg 组平均下降7.1 kg ，对照组下降1.3 kg ） ，减轻的体重中95％为脂肪。常见不良反应为局部注射部位轻度至中度的皮肤反应。

    作为一种需较长期的用药，应寻求更简便的用药途径，更符合生理规律的给药方法，或用瘦素增敏剂似更合理。

    最近报道对非瘦素基因缺乏肥胖动物用瘦素基因治疗已取得初步成效。该实验用含瘦素cDNA 的重组腺病毒给大鼠尾静脉注射，造成持续的中度的瘦素血症，共7d ，使普通及肥胖大鼠体重下降2.8 %～8.2 % ，而内脏脂肪却减少40 %～44%。虽然效果令人振奋，但至可临床应用的道路仍很漫长。

6. 对瘦素生物学意义的重新思考

(1);瘦素与胰岛素都是调节能量代谢的主要激素，在中枢调节食欲和能量代谢上两者具有同等重要的地位。两者都存在于血液循环中，两者的浓度都与体脂容量相当，与能量平衡密切相关。进食时产生的神经激素饱足信号传至中枢，与瘦素/胰岛素效应通路相互作用，调节进食与能量平衡。体重增加时，瘦素与胰岛素同时增高，经中枢效应通路作用于下丘脑，抑制合成代谢，刺激分解代谢，总的效应是抑制进食，增加能量消耗。体重下降时作用正好相反。
(2); “瘦素不足作为饥饿的信号”似比“瘦素作为肥胖的信号”更为重要。如果瘦素主要是作为肥胖的信号，使机体增加消耗，减少进食，使体重下降，那么为何肥胖者瘦素增加，而体重并未能得到应有的调整。如从“节俭基因”的学说出发，“瘦素不足作为饥饿的信号”似更能解释。人类在进化过程中，经常遇到饥饿状态，此时需要觅食，储存能量。瘦素的减少及胰岛素的增加引起的有利于同化的效应，使机体肥胖，以供食物不足时的需要，具备这种基因型的个体似更能生存下来，否则则被淘汰。胰岛素的增多引起的肥胖会导致胰岛素的抵抗，引起糖耐量减退、高血糖，其正面作用是可防止低血糖的发生。同样，瘦素增多引起的能量消耗。觅食减少的作用，在进化过程中并无多大意义，故诱导了对瘦素的抵抗和其作用的脱逸，因而导致肥胖。
(3);瘦素与肥胖的关系不能与胰岛素和糖尿病的关系相提并论，“瘦素抵抗”的概念与与胰岛素抵抗在概念上虽有许多相似之处（表4 ） ，但其差别也十分明显（表5） ，最主要的是胰岛素抵抗引起糖尿病，但瘦素的升高是由肥胖所引起，而不是瘦素升高引起肥胖。所以“瘦素抵抗”的真正含义是其他因素（遗传及教育、生活习惯等环境因素）引起肥胖，而瘦素的作用未能克服其他引起肥胖因素的总和作用。如瘦素抑制食欲的能力未能超越（override）美味佳肴的诱惑，而因饥饿伴瘦素减少的情况则不然，此时饥饿可完全超越通常对无味食品的排斥意向。

表4‘瘦素抵抗”与胰岛素抵抗的相似点

表5 “瘦素抵抗”与胰岛素抵抗概念上的差别

(4);瘦素以一种食欲及能量代谢调节的激素面目问世，现已知道其作用并非如此“专一”，除了中枢作用外，还有外周作用，并参与了多系统、多方面的效应，非常值得深人研究。而瘦素作为在人体中自然存在的一种激素在用于减轻体重上依然具有独特的地位，探讨瘦素与其他神经肽的相互作用及其受体后的效应依然是研究肥胖机制的重要手段，将肯定有助于解决许多目前临床上依然困惑的难题。

（二）脂联素（adiponectin）

除瘦素外，目前最引人注目及大量研究的脂肪内分泌激素是脂联素。脂联素是迄今为止脂肪释放的激素中惟一有抗糖尿病、抗炎症及抗动脉粥样硬化作用的激素。

1. 脂联素的发现及化学结构  脂联素于1995年至1996年由四个研究组各自用不同的方法独立发现的，故具有几个不同的名称，如apM1（脂肪最丰基因转录物1，adipose most abundant gene transcript1），Acrp30（30 Kd脂肪细胞补体相关蛋白，adipoyte complement-related protein of 30 kDa），adipo Q及GBP 28（28 kd 胶元相关蛋白，gelatin binding protein of 28 kDa）。因为起先考虑其为一基质蛋白，连接不同的细胞，故命名为脂联素。

脂联素高度并特异表达于已分化的脂肪细胞，在血液循环中浓度很高，达瘦素的1 000倍。脂联素在皮下脂肪组织中的表达高于内脏脂肪组织，为分子质量约为30 K的多肽，包括N-端为信号顺序，变异区、类胶元域、及C-端的球状域。其与Ⅷ型及Ⅹ型胶元及补体成份C_1g有高度相似的结构。球状域的三级结构与TNF-α高度相似，尽管此两多肽的一级顺序很少有共同之处。除全长脂联素外，脂联素蛋白裂解后含球状域的产物也在循环中存在，并具生物学活性。脂联素经过翻译后的修饰—羟化、糖化，可产生多种异形体，组合成三聚体，然后再形成高级结构。

2. 脂联素受体  已发现两种脂联素受体：AdipoR1和AdipoR2，均含有七穿膜域，但从结构上和功能上与G蛋白耦合的受体不同。AdipoR1主要在肌肉中表达，与球状的脂联素有高度亲和力而与全长的脂联素亲和力低。AdipoR2主要在肝脏中表达，与球状脂联素及全长脂联素均有中度亲和力，故脂联素的生物效应既取决于血循环中脂联素的类式和浓度，也与组织特异性的脂联素受体种类有关。AdipoR1/R2于饥饿或状态表达增加，进食后减少。ob/ob小鼠骨骼肌和脂肪中AdipoR1/R2表达均减少，胰岛素也使脂联素受体表达减少，故胰岛素抵抗的动物模型也表现为脂联素抵抗。上海瑞金医院最近的研究证实在离体的大鼠胰岛细胞中有AdipoR1和AdipoR2表达，并经直接和克隆测序及免疫细胞化学证实。

3. 脂联素与代谢指标的关系  脂联素最引人注目之处是有许多重要的、一致的证据提示脂联素与胰岛素和炎性状态具有完全相反的变化。一方面于非人类的灵长目中，在肥胖和胰岛素抵抗出现前，先发现有脂联素浓度的下降。无论是由肥胖（脂肪容量增加）或脂肪萎缩都可引起胰岛素抵抗，且均伴有脂联素浓度的下降，如此时用脂联素则可改善相关的代谢指标。另一方面，当用减重或胰岛素增敏剂使胰岛素抵抗减轻时脂联素水平也同时上升。脂联素基因流行病学研究证实有几种脂联素基因多态性与肥胖和胰岛素抵抗相关。上述这些对人类的研究结果与动物研究的结果一致：脂联素缺乏的小鼠会提早发生由饮食引起的对葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、血清非酯化的脂肪酸（NEFAs）增加及对损伤反应的血管新生内膜平滑肌的增生。而这些因脂联素缺乏引起的代谢指标的改变并非由体重及进食所引起。与此相验证的是用转基因方法使脂联素过度表达的小鼠会导致胰岛素敏感性和糖耐量的改善，血清NEFAs的下降。

4. 脂联素与血管功能   对人及动物模型的研究都证实循环中脂联素的浓度有密切关系。脂联素对血管结构和功能的影响见表6，可以看出脂联素通过抗炎作用，NO的产生及促进血管形成等功能，预防动物粥样硬化。

表6 脂联素对血管的细胞效应

在人前臂反应性充血时，血流变慢，此时血流速度与脂联素呈高度负相关，提示脂联素与内皮依赖的血管扩张高度相关。硝酸甘油也可使动脉扩张，这种扩张与血管内皮功能无关，而脂联素与这种反应也呈正相关。

载脂蛋白E缺乏的小鼠易发生动脉粥样硬化，若以重组腺病毒方法增加循环脂联素水平，可使粥样化病变减少30％，转基因过度表达脂联素的小鼠动脉粥样硬化病变减轻，与TNF-α及清道夫受体A的表达下降有关。生理浓度的脂联素在主动脉内皮中特异表达，与内皮细胞的结合呈饱和状态，但一旦引入导管损伤了血管壁，则脂联素与损伤部位的结合要高于正常血管内膜。

脂联素有抗炎作用，在不阻断TNF-α结合的条件下，可逆转TNF-α对内皮功能某些有害影响。可抑制TNF-α诱导的一些黏附分子的表达，这些分子包括VCAM-1，E-选择素，细胞间黏附分子-1，并阻止THP-1单核细胞黏附于内皮细胞。

血管内皮细胞一个主要功能是产生NO，生理浓度的脂联素可增加培养的主动脉内皮细胞NO的表达。并可解除氧化LDL对NO合酶的抑制。

最近有报道脂联素可促进小血管的再生，可表现为化学趋化因子的特性，刺激体外脐静脉内皮细胞的分化，促进角膜新生血管的形成。也有报道脂联素抑制生长因子刺激内皮细胞增殖和迁移的作用。尽管这些发现尚有争论，但有一点比较肯定，即脂联素对在各种疾病状态时血管的生长、重塑及功能均有影响，这在脂肪分泌的各种因子中占有特殊的地位。不少实验提示上述这些对血管的效应可能系通过激活AMP的蛋白激酶并调节核因子κB的通路而实现的。

5. 调节因素

PPARγ促效剂增加脂联素的表达及其在血浆中的浓度。噻唑烷二酮类药TZDs（其诱导效应可合成PPARγ配基）可能通过对脂联素启动子的直接效应和拮抗TNF-α对启动子的效应诱导脂联素的产生，从而可能防止胰岛素抵抗病人的动脉粥样硬化性血管病变的发生。用PPARγ 促效剂罗格列酮对64 名2 型糖尿病病人进行了为期6个月的随机，双盲，安慰剂的对照研究，结果发现，罗格列酮组血清脂联素水平增加两倍多，而安慰剂对照组保持不变。这也有利于说明PPARγ促效剂在2 型糖尿病中的抗高血糖，抗动脉硬化作用。钙离子载体，增加脂联素的分泌。未水解的双丁酰环磷腺苷和TNF-α都降低脂联素的表达和分泌。β-肾上腺素能受体激动剂对脂联素分泌的转录前、转录后有负性效应。β-肾上腺素能受体激动剂抑制人类、小鼠的内脏脂肪组织和皮下脂肪中脂联素的基因表达，降低其血清浓度。这可能在能量稳态失调、胰岛素抵抗及应激诱导的动脉粥样硬化中起不利作用。

饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠脂联素的表达大大下降，若用胰岛素、TNF-α和地塞米松处理3T3-L1脂肪细胞，可以抑制50％-85％的脂联素的表达。

（三）抵抗素（Resistin）

抵抗素于2001年由Steppan等发现，命名为Resistin（Resistance to insulin，意译为胰岛素抵抗因子）

1 ．基因、来源、结构特征及resistin 样分子（RELM ）家族 resistin 是脂肪细胞分泌的多肽类激素，相对分子质量为12 500 ，由94 个氨基酸组成的，富含半胱氨酸和丝氨酸，其中半胱氨酸残基为11个，占12 ％。resistin 中半肤氨酸的排列有独特的重复基序CX (12); CX ( 8 ); CXCX ( 3 ); CX ( 10 ); CXCXCX (9); CC 。在各种鼠的白色脂肪组织，包括腹股沟和附睾的脂肪组织，以及棕色脂肪组织中，发现编码此蛋白的0.8 kb 的mRNA序列，但在其他的组织中并没发现。最近，在啮齿类动物和人类发现了RELMs 以及FIZZ ( found in inflammatory zone);家族。RELMs与resistin 共享半胱氨酸组成和其他的信号特征。但RELMα单体特性有所不同，表明resistin 与其家族成员之间结构和功能的差异。

2. 与肥胖、2 型糖尿病与胰岛素抵抗的相关性  肥胖症患者发展为2 型糖尿病的潜在危险因素包括：血浆游离脂肪酸浓度增加、细胞因子产生增加、瘦素水平增加以及resistin 的增加。Steppan 等的研究提示resistin 将肥胖和糖尿病联系起来。但是，瑞典学者Nagaev 等的研究却认为胰岛素抵抗和2 型糖尿病与resistin 在人类脂肪细胞和骨骼肌细胞的表达是无关的。故resistin 与肥胖以及糖尿病之间的关系仍待进一步研究明确。

3. 表达的调控  在3T3-L1和原始前脂肪细胞分化成脂肪细胞的过程中，resistin mRNA 水平显著增加。其在脂肪组织中的表达严格受营养和激素的调控，禁食时mRNA 水平非常低，给禁食的鼠喂高碳水化合物饮食后，mRNA 水平增加25 倍。表明该因素作为动物营养状态的脂肪感受器和脂肪分化的抑制因素，提示其在脂肪形成中发挥反馈调控的作用。异丙肾上腺素在3T3-Ll 脂肪细胞通过G 蛋白偶联通路抑制resistin 的基因表达。

令人意想不到的是有人发现肥胖者脂肪组织resistin 的表达严重受抑，过氧化酶体增生激活的受体γ促效剂则刺激其表达。在其报道中Way 等显示了在几种不同动物模型鼠包括。b/ob , db/db , tub/ tub , KKA（γ）中，与其相对应的非肥胖鼠对照，resistin 的表达明显降低。而且，PPARY 促效剂使ob/ob 鼠和ZuCke ：糖尿病肥胖鼠脂肪组织中resistin 的表达增加，提示啮齿类的实验性肥胖鼠反而与严重的resistin 表达缺陷有关，与Steppan 原先的假设有矛盾之处。

简言之，目前认为resistin 是脂肪细胞分泌的多肽类激素，基因特异表达于白色脂肪组织，可能是联系肥胖和2 型糖尿病的一个重要因素，但对此仍存在争议。多种因素影响resistin 的基因表达。resistin 是否可用来指导2 型糖尿病的诊断和治疗仍有待进一步的研究观察。

（四）纤溶酶原激活抑制物-1 （PAI-l）

PAI-l 与肥胖、2 型糖尿病及其心血管病变中的作用日益受到重视，尤其其致血栓形成的作用。

1. 基因、来源及结构特征  PAI-l 是血浆中的重要的纤溶酶原激活抑制物，是一种单链糖蛋白，由379 个氨基酸残基组成，其基因定位于人类7 号染色体。主要由血管的内皮细胞产生，部分由血管平滑肌细胞产生。近几年的研究发现，脂肪组织也可生成PAI-l ，尤其是内脏脂肪组织，可能是中心性肥胖中PAI-l 升高的主要因素，与多种调节因子的相互作用及脂肪组织自身均有关。

2. 与肥胖、糖尿病及其心血管病变的关系  肥胖症患者中脂肪组织分泌PAI-l明显增高，这可能是肥胖症患者更容易形成血栓的重要原因。通过对高血糖诱导的脂肪组织中急性反应物的产生的研究，发现PAI-l呈高水平表达，与脂肪组织分泌的其他因子协同作用，PAI-l在糖尿病尤其是与糖尿病有关的心血管病变的发生发展中起了非常重要的作用。其作用的主要环节在于抑制纤溶从而促进血栓的形成。

3. 影响分泌的因素  胰岛素诱导PAI-l的分泌。Samad 等用定量RT-PCR 测定了PAI-l 的mRNA 水平，用免疫组化，原位杂交等方法进行细胞内定位，用Western  Bloting 测定PAI -1 的活性，对肥胖鼠及非肥胖鼠进行了对照研究。发现：肥胖鼠的各项指标均高于非肥胖鼠，并且明显受胰岛素的诱导。其他的研究也证实了在胰岛素抵抗中，胰岛素诱导PAI-l 的基因表达。但是，也有研究发现，胰岛素抵抗患者中前脂肪细胞及脂肪细胞分泌PAI-l并不依赖胰岛素及IGF-1 的作用，这说明还有其他的调节因素存在。

在一般脂肪细胞培养中，β肾上腺素受体和其他升高。AMP 的因素均可抑制人类脂肪细胞产生PAI-1。用特殊的受体阻断剂研究发现：几乎所有血管紧张素都可以通过其受体诱导PAI-1 的表达，进一步证实了脂肪组织产生的PAI-1 对肥胖中血栓形成的作用。TNF-α处理也可导致PAI-l 的mRNA 表达水平的升高。

在肥胖状态下，PAI-1 和RAS的所有组成物都过度表达。通过应用特殊的受体阻断剂，发现所有血管紧张素原肽可能都通过血管紧张素原1 型受体诱导PAI -1 的表达。

（五）agouti 和agouti 相关蛋白（AGRP ）

1. 基因、来源、结构及其特征  agouti 是第一个被克隆的与肥胖有关的基因，主要表达于毛囊，编码由131 个氨基酸组成的旁分泌因子。正常情况下其蛋白主要参与毛色的调节。异位表达A^y 和A^vy突变的agouti 基因将导致线性生长、高胰岛素血症和2 型糖尿转基因研究显示，正常的agouti 基因广泛表达将出现肥胖表型。人类agouti 基因的同源类似物又称为agouti 信号蛋白（agouti signal protein , ASIP ） ，主要表达于脂肪组织。AGRP 由132 个氨基酸组成，与agouti 的同源性为25 % ，正常情况下主要表达于下丘脑和肾上腺。

2. 与肥胖、糖尿病及胰岛素抵抗等的关系  agouti 以旁分泌或自分泌的方式，增加脂类的合成，通过Ca²⁺依赖的机制抑制脂肪分解。黄鼠肥胖综合征，是以毛发变黄、肥胖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高糖血症、高瘦素血症等为特征的综合征。Moussa等通过对黄鼠肥胖综合征及agouti 致肥胖的机制的研究发现：中枢和外周作用均对黄鼠肥胖综合征的发病有作用，这种作用至少部分是由对促黑素受体的拮抗作用以及细胞内Ca²⁺的调节有关。也有研究发现agouti 可通过PPAR-γ对脂肪细胞起直接作用，从而增加肥胖症的发生。

agouti 通过增加瘦素的mRNA 水平，促进瘦素的合成和分泌。在对转基因鼠的研究中发现：agouti 既增加瘦素的合成又增加其分泌，但胰岛素仅增加瘦素的分泌，并且agouti 对瘦素的刺激作用并不依赖于促黑素受体4 的拮抗作用，这表明agouti 引起的瘦素的增加的效应可能对agouti 所致的肥胖起一定的自限作用。

agouti 在人类高胰岛素血症中，刺激胰腺B 细胞的Ca²⁺信号，从而刺激胰岛素的释放。另外，agouti 还可以刺激胰岛B 细胞，使之分泌胰岛淀粉样多肽，从而发挥对血糖的调节作用。

总之，agouti 对脂质代谢、胰岛素抵抗、肥胖等都起着重要的作用，但这些作用的发挥尚需要其他因子的参加。

（六）肾素-血管紧张素系统（RAS ）

RAS 包括经典和非经典两大类。经典的RAS 是指血管紧张素原（AGT ）在肾脏产生的肾素作用下转换为血管紧张素Ⅰ，后者在肺脏产生的血管紧张素转换酶（ACE ）作用下生成血管紧张素Ⅱ( AG Ⅱ ); ，主要由AGⅡ发挥缩血管等生物学效应。近期研究发现在多种外周组织，包括脂肪组织中存在局部的RAS ，即非经典的RAS。

1. 脂肪组织局部的RAS 有研究表明脂肪组织能产生AGT ，并能将其转换为活性AG 且及其相关肤，脂肪组织拥有全部RAS。血管紧张素原、肾素、肾素结合蛋白、ACE 以及AGⅡ 的1 型受体在人类前脂肪细胞中均有基因表达，ATⅡ 在未分化的前脂肪细胞以及不成熟的脂肪细胞中均可以分泌，但在成熟的脂肪细胞中分泌量明显增高。并且，血管脂肪组织中AGT 的产生量远远高于皮下脂肪组织的产生量。此外，在人脂肪组织中尚发现了组织蛋白酶D 和G ，具有ACE 样活性但不依赖ACE 的作用生成AGⅡ。

2. 作用环节  AGⅡ主要通过两种受体－血管紧张素Ⅰ型受体（AT1 ）和血管紧张素Ⅱ型受体（AT2 ）发挥效应。现已证实哺乳动物的脂肪细胞中，AT1 和AT2 均有表达。AGll 激活AT2 受体后，增加前列腺素内过氧化物合成酶1 ( PGHS-1);和2 ( PGHS-2);的表达，刺激前列环素，从而促进前脂肪细胞的生长以及向成熟脂肪细胞的分化。

3. 与脂肪细胞分化、肥胖、高血压及心血管病变等的关系  在脂肪组织的形成过程中AGT 通过AGⅡ发挥作用：① 体外研究发现AGⅡ 刺激前列环素从脂肪细胞中合成和释放，前列环素反过来再刺激前脂肪细胞分化为脂肪细胞。② 体内体外都证实前列环素和AGⅡ刺激脂肪细胞的形成。③ AGT^-/^-鼠与野生型鼠相比，脂肪组织形成减慢。

所有这些均表明AGT 、AGll 以及前列环素在脂肪组织形成中的作用。

AG Ⅱ能通过AT2 介导的机制促进脂质的生成，增加3T3-L1 和人脂肪细胞中ob 基因的转录，表明脂肪组织源性的AG Ⅱ 能促进瘦素的分泌。也有研究表明在原发性高血压中，瘦素和血清肾素水平呈明显相关性，但是否与脂肪组织局部的RAS 有关尚缺乏足够的证据。

有研究表明，在Ob1771 细胞，AG Ⅱ能促进脂肪细胞的分化和脂质的沉积。在3T3-L1 细胞，AG Ⅱ能增加三酰甘油的沉积和脂肪合成相关酶的活性。AT2 受体拮抗剂能降低小鼠的肥胖程度及血浆瘦素水平，这表明，AG Ⅱ具有减少脂肪组织的含量、增加血浆瘦素水平，从而降低体重的作用。通过对肥胖症患者的血管紧张素原的基因表达的研究发现：血管紧张素原在肥胖症患者血管脂肪组织中的表达比在皮下脂肪组织中的表达高得多，并且在血管脂肪组织中的表达与体重指数呈显著的正相关。这表明血管紧张素原可能是脂肪分布的决定因素。总之，脂肪组织源性的血管紧张素可能影响脂肪的形成，对肥胖的发生发展起着重要作用。

Skurk等研究发现：AG Ⅱ能够通过脂肪组织中AT1型受体增加PAI-1 的表达和释放，并且其代谢物血管紧张素Ⅲ 和Ⅳ同样具有对PAI-1 的刺激作用，且该刺激作用是时间、剂量依赖性的，都是通过AT1型受体发挥作用的。这表明脂肪组织源性的血管紧张素可以通过PAI-l的作用，从而影响血栓的形成，对血压以及其他心血管病变均有一定为作用。

另有研究提示：AG Ⅱ对脂肪细胞具有胰岛素样效应，能上调脂肪代谢有关的多种分子，如瘦素和脂肪酸合成酶的基因表达。AG Ⅱ可能具有与胰岛素类似的调控脂肪细胞基因转录的作用。脂肪细胞中AG Ⅱ与胰岛素间的具体作用尚待进一步研究。

4. 分泌的调节因素  脂肪组织中AGT的表达受激素和营养状况等多种因素的调控，且呈脂肪细胞分化的依赖性。异丁基甲基黄嘌呤能显著上调脂肪组织中AGT mRNA的表达。在地塞米松、乙炔雌二醇和三碘甲腺原氨酸作用下，脂肪细胞分化AGT mRNA的表达显著增加。AG Ⅱ能直接诱导前脂肪细胞向脂肪细胞的分化，也增加了脂肪细胞中AGT的水平。

肾上腺素受体激动剂能下调脂肪细胞中AGT 的表达。胰岛素能增加3T3-Ll脂肪细胞中AGT 的表达，但也有研究发现，低浓度胰岛素能降低3T3-F442A 和Ob1771 脂肪细胞中AGT 的表达。饥饿时脂肪组织中AGT表达降低，高碳水化合物饮食后AGT表达增加，高脂肪饮食能刺激AGT 的表达。

（七）α肿瘤坏死因子（TNF-α ）

1. 来源、结构及特征  TNF-α 是分子量为25 000 的穿膜蛋白，被剪切成分子量为17000 后进入血循环，属于非糖化蛋白。TNF-α最早是从巨噬细胞中分离出来的，后来发现多种细胞如单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞及脂肪细胞等均可以合成、分泌TNF-α。

2. 对代谢、肥胖、胰岛素抵抗及心血管病变等的影响  通过对肥胖鼠的研究发现：存在TNF-α/TNF-α受体基因缺陷的肥胖鼠，脂肪细胞中的TNF-α 作用异常可干扰代谢内环境的多个方面。可以明显提高胰岛素的信号能力，从而相应增加胰岛素的敏感性；预防棕色脂肪的萎缩，提高热适应的反应；减少PAI-1 和TNF-β的产生；减轻高脂血症和高瘦素血症。

肥胖症患者中TNF-α的基因表达增高，TNF-α抑制脂蛋白脂酶的活性，刺激激素敏感性脂酶的活性，通过GluT-4 下调胰岛素刺激的葡萄糖的摄入，使胰岛素受体自动磷酸化。降低肥胖症患者中胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性。TNF-α下调PPAR-γ的mRNA 表达。TNF-α通过调节胰岛素反应性的葡萄糖转运子的合成以及胰岛素的信号系统，增加胰岛素抵抗，并且可以被胰岛素增敏剂曲格列酮所预防。减肥也可以降低TNF-α的基因表达及血清瘦素水平，增加胰岛素敏感性及脂质代谢。

TNF-α抑制resistin 的基因表达，并且这种抑制作用呈时间、剂量依赖性。去除TNF-α 24h 后，该抑制作用被逆转，这在肥胖、胰岛素抵抗中可能会有重要的应用。TNF-α还可以下调脂联素的表达。

肥胖中珠蛋白在白色脂肪组织中的表达增加，TNF-α是该调节的重要信号。抑制TNF-α可能对2 型糖尿病起到治疗作用。TNF-α加重肥胖症患者中的胰岛素抵抗，使血清PAI-l 水平增加、脂联素水平降低，加重肥胖病人中血管病变。对垂体功能低下患者的研究发现：与对照组比较，患者的组织中TNF –α 、瘦素水平明显高，而且TNF-α血清浓度也明显高，而瘦素的血清浓度增高并不显著。这表明：TNF-α可能是垂体功能低下患者心血管病变的主要影响因素。此外，在脓毒血症患者中，瘦素水平与TNF-α显著相关。在肥胖的2 型糖尿病患者中，TNF-α对止血基因的表达起重要作用。TNF-α的效应可以被一种选择性的PKC抑制剂所阻断。

（八）白介素6 ( IL-6 );
1. 来源  IL-6，是具有多种功能的细胞因子，主要参与免疫炎症反应、糖脂代谢及造血等的调节。体内、体外研究均表明：肥胖症患者外周脂肪组织IL-6 释放增加、而不是巨嗜细胞释放增加是血清中IL-6 浓度增高的主要原因。
2. 对肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗及造血的影响  脂肪细胞可以合成数种IL ，以IL-1α和IL-6 为主。肥胖症患者中IL- 6 明显增高。IL-6 可以抑制脂蛋白酯酶的活性，引起脂肪组织中脂质沉积。但在人类乳腺脂肪组织中，IL-6 却可以降低GPDH 活性，刺激脂肪的分解。当3T3-Ll 脂肪细胞与IL-6 孵育时，ob 基因的转录降低，进一步说明IL-6 对肥胖的影响。还有研究发现IL-6 在啮齿类动物中的中枢性抗肥胖作用。曲格列酮预防IL-6 对3T3-L1 脂肪细胞分化过程的抑制作用，对肥胖的糖尿病动物具有抗糖尿病的作用。

IL-6通过使GLUT-1 的活性增高，增加葡萄糖的摄取。IL-6在胰岛素抵抗及动脉粥样硬化的形成中都有相当的作用。

IL-6还可能是Graves 眼病患者球后脂肪组织中自身抗原表达增高的一个因素。

人类骨髓脂肪细胞仅能分泌微量的IL-1 、TNF-α，但却可以分泌大量的IL-6 ，这可能与骨髓的造血作用有关。并且，IL -6 可抑制瘦素的基因表达及分泌，从而控制造血祖细胞的增殖、分化及造血基质细胞的成熟。

3. 分泌的调节  PPARγ激动剂抑制IL-6的基因活性，IL-6降低PPARγ mRNA表达。IL-6被肾上腺能激活剂刺激，被糖皮质激素轻微抑制。非诺贝特降低高脂血症患者中的IL-6水平。

（九）脂素（Adipsin）与酰化刺激蛋白（ASP）

脂素是第一个被认识到的脂肪分泌的蛋白，于1987年由Flier实验室发现。ASP是一种补体蛋白，经酶反应产生，在其形成过程中需要一种补体成份－脂素。

最初发现啮齿类肥胖时脂素下降，但其后对人类的研究却证实脂素及ASP均与肥胖、胰岛素抵抗、脂质异常症及心血管疾病呈正相关。ASP影响脂与糖代谢，其可能机制为：（1）增加脂蛋白脂酶活性，促进脂肪酸的摄取；（2）增加二酰甘油酰基转移酶活性，使甘油三酯合成增加，并减少脂溶和NEFAs自脂肪细胞中释放。

（十）其他脂肪细胞因子

1. 基质金属蛋白酶（MMPs）：在皮下脂肪组织和前脂肪细胞中产生和分泌MMP-2、9。用MMP 抑制剂如巴马司他和卡托普利处理前脂肪细胞，则脂肪细胞分化明显减慢，且分化过程中脂质沉积明显加速。这说明脂肪源性的MMP可能是脂肪组织生长抑制的一种物质。

2. 肿瘤坏死因子诱导的基因6 (TSG-6 ); : TSG-6 ( TNF- stimulated gene6 );编码一具有抗炎活性的35KD 的分泌性糖蛋白，可能是炎症反应中对TNF 和IL-1 等进行负反馈调节的调节因子。已有研究证实，TSG-6 基因在脂肪组织和3T3-L1 细胞中表达，但其功能尚待进一步研究。

3. 金属硫蛋白：金属硫蛋白，是禁食诱导的脂肪组织因子，是分化的白色脂肪组织的分泌产物，其产量通过cAMP依赖的通路受糖皮质激素调节。是一种金属结合蛋白、应激反应蛋白，可能具有抗氧化作用。其基因断裂可诱导中度肥胖。

4. 亮氨酸氨基肽酶（ALAP ） ：脂肪组织源的ALAP使肾脏组织中的血管紧张素原Ⅱ失活，有研究证实，ALAP可能具有血压调节作用。

三、类固醇激素代谢的酶

肾上腺与性腺是循环类固醇激素的主要来源，而脂肪组织中具备全套必需的酶以转换和灭活类固醇激素。传统的观点是类固醇激素的作用决定于循环中游离类固醇激素的浓度及组织特异性的类固醇激素受体的表达，但除此以外，受体前的组织特异性的类固醇激素的代谢也相当重要。

（一）性类固醇代谢有关的酶

在脂肪组织中有几种类固醇生成酶的表达，包括细胞色素P450依赖的芳香化酶，3β-羟类固醇脱氢酶（HSD），3αHSD，11βHSD1，17βHSD，7-α羟化酶，17-α羟化酶，5α还原酶及UDP-葡糖苷酸转移酶2B15等。由于脂肪体积大，故对全身类固醇代谢的相对贡献很有意义。

于绝经后妇女，100％循环中的雌二醇系由脂肪组织代谢而来，于绝经前妇女50％循环中的睾酮也由脂肪组织转换产生。人类两性脂肪组织分布的差别提示性激素类固醇在脂肪量和体脂分布上起一定作用。绝经期前妇女下半身脂肪或皮下脂肪堆积，而男性和绝经后妇女倾向于上身或内脏脂肪的增多。这种脂肪分布的两性差别固然与循环性类固醇和类固醇受体的差异表达有关，脂肪组织中性类固醇的代谢可能也起一定作用。细胞色素P450依赖的芳香化酶和17βHSD在脂肪组织基质细胞和前脂肪细胞中高度表达。其中芳香化酶介导雄激素至雌激素的转化，即将雄烯二酮转化为雌酮，睾酮转化为雌二醇。而17βHSD介导由弱的性激素至强的性激素的转化，即将雄烯二酮转化为睾酮，雌酮转化为雌二醇。在皮下脂肪组织中17βHSD活性与芳香化酶相对较低，但在内脏脂肪组织中情况却相反，17βHSD活性与芳香化酶相比，活性较高。17βHSD/芳香化酶的比值与中心性肥胖相关。在内脏脂肪组织中该比值的升高意味着局部性激素的产生增加。如定向消除芳香化酶与人芳香化酶突变的个体均表现为内脏型肥胖、胰岛素抵抗、脂质异常及脂肪肝。上述现象提示脂肪组织既是性类固醇重要的代谢场所，又是释放性类固醇的组织。

（二）参与糖皮质类固醇代谢的酶

糖皮质类固醇代谢中有一起决定作用的酶，即11βHSD₁。11βHSD₁可将无激素活性的11β-酮糖类固醇的代谢产物（在人类为皮质素，在小鼠中为11-脱氢皮质酮）转化为有激素活性的11-β羟代谢物（在人类为皮质醇，在小鼠中则为皮质酮）。11βHSD₁在脂肪组织中高度表达，尤其是内脏脂肪组织。虽11βHSD₁使脂肪组织局部糖皮质类固醇浓度增高，但对全身糖类固醇浓度的贡献极为有限。

组织中11βHSD₁对皮质类固醇调节异常在许多疾病状态时存在，包括肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常症、心血管疾病及多囊卵巢综合征等。在瘦素抵抗的fa/fa大鼠和瘦素缺乏的ob/ob小鼠中，11βHSD₁在肝脏中活性下降，但在内脏脂肪组织中增强。这种情况也见于人类特发性肥胖症患者，并与总脂量及局部脂肪分布密切相关。若用药物抑制人的11βHSD₁可增加胰岛素敏感性，可作为肥胖及胰岛素抵抗治疗一种可试探的途径。

一些增加或减少11βHSD₁表达的动物模型证实11βHSD₁在脂肪组织调节糖皮质类固醇代谢的重要性。在脂肪细胞中11βHSD₁高度表达的小鼠模型，血清糖皮质类固醇浓度及HPA轴功能正常，但于脂肪组织中局部糖皮质类固醇浓度增加。这些小鼠表现为内脏型肥胖及代谢综合征的特征，如胰岛素抵抗、脂质异常症，高血压，及脂肪肝等。与此相反的模型是将11βHSD₁表达在所有组织中去除，似起有益作用。表现为在高脂饮食饲养下体重增加减少，脂肪倾向于贮存于皮下脂肪组织，糖耐量与胰岛素敏感性改善，血脂型式转佳。11βHSD₁抑制剂的治疗作用正在进一步研究之中。

四、脂肪组织与炎症

肥胖者伴有脂肪组织产生炎症因子TNF-α的增加，局部TNF-α增加可使胰岛素受体及胰岛素受体基质1（SRS-1）的关键的丝氨酸残基磷酸化，从而干扰了胰岛素信号的正常传递。肥胖时还有全身炎症标记C反应蛋白（CRP）的增高，CRP是一种非特异性的急性相的反应物，可提示全身性炎症。胰岛素抵抗时不仅是CRP升高，其他急性相的反应物包括IL-6，α-1酸糖化蛋白，血清类淀素A（SAA）在脂肪组织中表达增加，后三种蛋白在胰岛素抵抗状态时均上调，IL-6增高可预见今后发生心血管事件，而SAA可与高密度脂蛋白（HDL）的载脂蛋白竞争结合，因此减少HDL对胆固醇的转运功能。

其他在脂肪细胞中的急性相反应物包括pentraxin家族中的PTX-3，作为一种离子结合蛋白，可能与先天性免疫反应有关。此外脂肪细胞还分泌血浆铜兰蛋白和巨噬细胞迁移抑制因子。抗炎的IL-1受体拮抗物也在脂肪组织中表达，于肥胖时上调，且与全身IL-1受体拮抗物水平的上升相一致。

虽然现尚难推算脂肪分泌的这些炎症因子对其在血液浓度上贡献有多大，但若与巨噬细胞相比，脂肪对各种炎症标记的相对影响较大，再加上脂肪组织体积之大，肥胖者尤甚，且脂肪组织又是表达TNF-α惟一的组织。

从生物进化的过程中也可看出脂肪组织在炎症－免疫反应中的重要性，如在蝇类中，脂肪体不仅作为能量贮存处，同时担负初级肝脏的功能和原始协调先天免疫反应的角色，故可推测脂肪细胞与其附近基质中的巨噬细胞有紧密联系，有人将3T3-Ll前脂肪细胞株注入裸鼠腹腔，可诱导巨噬细胞表面高度特异性的表面标记，提示这些前脂肪细胞可交叉转化为巨噬细胞。

五、脂肪细胞产物与代谢综合征和动脉粥样硬化

从脂肪组织尤其是内脏脂肪组织中释放